2020年，BIOPIC全体师生克服新冠疫情不利影响，产出多项优秀成果，发表SCI论文80余篇，其中CNS文章7篇，涉及新冠疫情5篇，另有多篇重要论文正在审稿中。本次摘选其中20余篇，供学术同仁们参考。
1月27日，中心课题组与合作者在PNAS上发表题为“RNA sequencing by direct tagmentation of RNA/DNA hybrids”的研究论文。该文章开发了一种新的基于Tn5转座酶的转录组测序快速建库方法，与已有的其它方法相比，大大简化了建库的过程；同时对样品的用量还很小，不仅可以用于高质量的单细胞转录组测序，而且对包括目前正在肆意蔓延的冠状病毒等样本的测序质量和速度或许也将有大大的提升。与此前发表的MALBAC、LIANTI等方法一样，研究团队继续以红酒的名字来命名，并起名为SHERRY（Sequencing HEteRo RNA-DNA-hYbrid ）。
图注：Performance of SHERRY with microinput samples
1月30日，中心课题组与合作者在Cell上发表题为“Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging”的文章（封面文章）。该研究利用高精度单细胞转录组测序技术首次绘制了食蟹猴卵巢的单细胞衰老图谱，同时利用人类卵巢细胞研究体系，发现增龄伴随的抗氧化能力的下降是灵长类卵巢衰老的主要特征之一。
2月5日，中心课题组与合作者在Nature上发表题为“Genomic basis for RNA alterations in cancer”的研究论文。在该研究中，研究人员整合分析了PCAWG（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes）联盟中27个癌种共1,188个肿瘤的转录组及全基因组测序数据，系统地描绘了迄今为止最为全面的肿瘤转录组变异图谱，并揭示了转录组变异的成因及其与基因组变异的关联。
图注：DNA变异和RNA变异影响癌症通路
4月14日，中心课题组与合作者在Nature Communications上发表题为“SciBet as a portable and fast single cell type identifier”的生物信息方法学论文，发布基于单细胞转录组数据进行快速有监督细胞类型注释的新工具SciBet。相较于现有同类工具，SciBet不仅在准确率上取得领先，更是在计算速度上取得了上千倍的优势。用户仅使用个人电脑，就可运行SciBet实现每秒10万细胞量级的有监督细胞类型预测。
4月15日，中心课题组与合作者在Science Advances上发表题为“Nuclear actin regulates inducible transcription by enhancing RNA polymerase II clustering”的文章。该论文结合高通量转录组测序和超分辨显微成像，阐明nuclear actin促进转录工厂形成，调控可诱导基因（inducible genes）转录的机理，此机理可能是基因调控快速响应环境刺激的分子基础。
图注：Nuclear actin调控Pol II clusters的模型
4月16日，中心课题组与合作者在Cell上发表题为“Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer”的研究论文。该论文在单细胞水平首次对结直肠癌浸润髓系细胞的特征及相互作用关系进行了系统性的刻画，利用小鼠模型进行靶向巨噬细胞的CSF1R抑制剂和靶向树突状细胞的CD40激动剂的治疗，并揭示这两种免疫治疗策略的作用机理，为开发结直肠癌新的免疫治疗方案提供了新思路。
5月19日，中心课题组与合作者在Cell上发表题为“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’B cells”的论文。研究团队利用高通量单细胞测序技术，成功从新冠肺炎康复期患者血浆中筛选出多个高活性中和抗体。小鼠实验已证实了该中和抗体的治疗和预防功效。目前，II期临床试验正在美国、澳洲、巴西等全球六个国家开展中，该款药物有望成为治疗新冠肺炎的特效药。
5月30日，中心课题组与合作者在National Science Review发表题为“Surveying brain tumor heterogeneity by single-cell RNA sequencing of multi-sector biopsies ”的论文，将单细胞RNA-seq与多位点活检相结合，以肿瘤样本多位点采样分析了来自13位中国患者的脑胶质瘤的单细胞表达谱。该研究提供了表征人类脑胶质瘤组织中细胞状态的第一个精细空间分析结合单细胞分辨率的脑胶质瘤细胞与周围微环境之间相互作用的初始分子图。
6月15日，中心课题组与合作者在PNAS上发表题为“Super-resolution Imaging Reveals Spatio-temporal Propagation of Human Replication Foci Mediated by CTCF-organized Chromatin Structures”的文章。本研究阐明在亚复制域RD层面上复制起始位点筛选和激活并非是随机的，揭示染色质构象在调控DNA复制中的重要作用。
图注：CoREP model for nonrandom replication activation and propagation
6月15日，中心课题组与合作者在Cell Research上发表题为“Reconstruction of cell spatial organization from single-cell RNA sequencing data based on ligand-receptor mediated self-assembly”的研究论文。CSOmap是领域内第一个不依赖于参照的从头重构细胞空间关系的生物信息学方法，能够回答细胞空间关系是由哪些关键的配体-受体相互作用决定的，首次实现了计算机干扰实验检验特定基因或细胞群对细胞空间关系的影响。
8月18日 中心课题组及合作者在Cell Reports发表题为“Mn2+ Directly Activates cGAS and Structural Analysis Suggests Mn2+ InducesA Noncanonical Catalytic Synthesis of 2’3’-cGAMP”的论文。该研究从生化实验及结构角度，进一步证实了Mn2+是DNA以外的第二个能够独立作用于cGAS的激活剂，并催化一个不同以往的cGAMP合成反应，研究成果为进一步理解cGAS的激活与功能提供了更多线索，也为设计新的cGAS激动剂提供了理论基础。
9月8日，中心课题组与合作者在PNAS上发表题为“Target search and recognition mechanisms of glycosylase AlkD revealed by scanning FRET-FCS and Markov State Models”的研究论文，该成果观察到AlkD蛋白分子在双链DNA上的一维扩散有两种模式，并详细研究其分子机理和生物学意义。
图注：AlkD蛋白在双链DNA上的一维扩散有快、慢两种模式
9月15日，中心课题组及合作者在Cell上发表题为“Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy”的研究论文。该研究成功解析BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体复合体的高分辨冷冻电镜结构及RBD-双抗体的三元复合物晶体结构，研究了抗体的治疗效果，并建立时间、剂量与疗效的关系，为理解BD-368-2的疗效机制、临床应用及避免“突变逃逸”的新冠病毒变种的治疗奠定重要基础。
9月30日，中心课题组与合作者在PNAS上发表题为“Three-dimensional digital PCR through light-sheet imaging of optically cleared emulsion”的研究论文。该论文提出了一种全新的原创性数字PCR方法，名为CLEAR dPCR。该方法利用光片扫描透明的的PCR乳液滴并展现出强大的方法优势，实现了无污染无样品损失的高稳定性核酸单分子定量能力。
10月2日，中心课题组与合作者在Science上发表题为“Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium” 的研究论文。该论文首次深入系统地研究了尿路上皮肿瘤中癌旁形态正常的组织中体细胞突变的积累及克隆扩张，具有重大理论创新。
图注：正常尿路上皮组织中突变克隆的克隆关系及扩张演化研究
10月22日，中心课题组与合作者在Cancer Cell上发表题为“Single-cell Multiomics Sequencing Reveals Prevalent Genomic Alterations in Tumor Stromal Cells of Human Colorectal Cancer”的研究论文。该研究从21例微卫星稳定的结直肠癌患者手术切除标本中获取了癌组织、淋巴结转移组织、癌旁组织以及外周血样品，同时从6例非癌症个体中获取了外周血样品，对多种非上皮细胞进行了高精度的单细胞基因组和转录组双组学测序。该研究首先建立并优化了一项单细胞基因组和转录组双组学测序技术，通过对单个细胞的细胞核和细胞质进行分离，使得对同一个单细胞能够同时进行转录组和基因组测序，并在此基础上系统地研究了肿瘤微环境以及正常组织中免疫细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞中基因组拷贝数变异的发生频率和特征，揭示肿瘤微环境中发生基因组拷贝数异常的成纤维细胞存在特异性克隆扩张现象。
10月23日，中心课题组与合作者在National Science Review发表题为“Cold-chain food contamination as the possible origin of Covid-19 resurgence in Beijing”的研究论文。该工作在流行病调查的技术上，通过病毒序列测序辅助溯源，最终确认了北京市6月新发地疫情的病毒极可能由冷链运输引入，对于“外防输入”的精准调整提供支持。
11月5日，中心课题组与合作者在The Journal of Chemical Physics上发表题为“Deep Learning for Variational Multiscale Molecular Modeling”的研究论文。文中提出了一种基于深度学习的构建多尺度分子模型的新方法RE-VADE。采用深度生成式学习，RE-VADE可以快速准确地从全原子模拟或实验数据中构建生物大分子的粗粒化模型。采用强化学习和模拟学习技术，RE-VADE可以通过实验观测或粗粒化模拟结果加速全原子模型的抽样效率。文中展示了RE-VADE方法可以在极短时间优化出通过神经网络表达的蛋白质体系粗粒化力场，还可以构建神经网络势函数对涉及高能垒的稀有事件的采样进行加速，加速效果可达若干数量级。
图注：（左）RE-VADE通过机器学习沟通了不同尺度下的分子模型。（右）RE-VADE花费很少时间即构建了一个蛋白质的神经网络势能粗粒化力场，使用该力场的构型模拟结果与长时间全原子模拟的结果高度一致。
11月20日，中心PI与合作者在Molecular Cell上发表题为“MINERVA: A Facile Strategy for SARS-CoV-2 Whole-Genome Deep Sequencing of Clinical Samples”的研究论文。该研究建立了适用于多种COVID-19患者临床样本的新型建库方法MINERVA。该方法操作简单、耗时短、灵敏度高且具有更高的病毒基因组覆盖度，对于疫情压力下的临床研究意义重大。
11月27日，中心课题组与合作者在Cell上发表题为“Liver immune profiling reveals pathogenesis and therapeutics for biliary atresia”的研究论文。该成果以临床队列为研究对象、借助单细胞转录组学、动物及临床试验，系统描绘了BA患儿肝脏免疫图谱，解析了致病机制，提出了新的治疗方案。
图注：B细胞修饰疗法治疗BA的初步临床试验。
11月30日，中心课题组与合作者在Nature Communications上发表题为“Genomic and transcriptomic alterations associated with drug vulnerabilities and prognosis in adenocarcinoma at the gastroesophageal junction”的研究论文。本研究通过对124位患者未经治疗的肿瘤和配对癌旁组织或外周血进行全基因组和转录组测序，系统描绘了中国人胃食管交界处腺癌的基因组和转录组的变化特征。本工作增强科学家对胃食管交界处腺癌分子特征的认识，为临床治疗和药物研发提供了线索。
图注：Featured ACGEJ genomic and transcriptomic changes.
感谢BIOPIC全体师生在过去一年中的辛勤耕耘，祝大家在新的一年里事事顺利，产出更多优秀成果！
