2021年11月3日，北京大学魏文胜课题组与中国医学科学院/北京协和医学院王健伟课题组合作在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为Sensing of cytoplasmic chromatin by cGAS activates innate immune response in SARS-CoV-2 infection的研究论文，揭示了新冠病毒激活宿主天然免疫反应新机制。
由新冠病毒感染引起的2019年新型冠状病毒疾病（COVID-19）严重影响人类健康和社会稳定，但其致病机制仍不清。天然免疫反应是宿主抵抗病毒入侵的第一道防线，魏文胜课题组与合作者在前期发现，COVID-19病人肺部中存在强烈的干扰素活化特征[1]，提示新冠病毒感染能够有效激活天然免疫活化途径。
新冠病毒是一类RNA病毒，通常由宿主RIG-I样受体（RLR）进行识别并激活干扰素反应。前期工作表明，新冠病毒在感染细胞的早期能够强烈抑制RLR信号通路；但在感染后期仍有大量干扰素产生[2,3]，提示存在RLR非依赖的抗病毒信号传导途径的参与。该研究发现，新冠病毒感染能够诱导细胞融合形成大量的合胞体，在此过程中，细胞核中的染色质被运输到细胞质中，并被胞质中的DNA感受器cGAS识别，从而激活STING及下游通路，诱发宿主的抗病毒天然免疫反应。在新冠病毒感染小鼠的肺脏中，同样发现了合胞体的产生和STING通路的活化，提示该现象具有生理和病理意义。
为了进一步研究新冠病毒诱导的细胞融合与天然免疫活化的关系，魏文胜课题组建立了由病毒刺突蛋白Spike及病毒受体ACE2相互作用所介导的细胞融合体系。结果表明，在非感染的条件下，由Spike-ACE2介导的细胞融合引起了细胞核机械力感知（Nuclear mechanosensing）的变化，导致核纤层和染色质稳定降低，从而促进了染色质的核输出（图1）。被运输到胞质中的染色质片段能够强烈激活cGAS-STING通路，促进干扰素的产生，并抑制新冠病毒的复制。该研究还发现，STING激动剂具有很强的抑制新冠病毒复制的功能，该结果为抗病毒治疗提供了新的思路。
图1.细胞融合引起的染色质出核及cGAS对染色质片段的识别
天然免疫反应的经典范式是机体对“自我”和“非我”成分进行识别和区分后，针对病原体入侵做出的特异性反应。该研究发现，在一定情况下，宿主自身的成分可以被用作“危险信号”来激活抗病毒天然免疫反应。相关结果是对“病原相关分子模式”-“模式识别受体”这一理论的补充，并为理解新冠病毒与宿主相互作用机制提供了新的依据。
魏文胜课题组周卓副研究员为该论文的共同第一作者及共同通讯作者，课题组博士生张心怡以及中国医学科学院病原生物学研究所雷晓波研究员、肖霞博士为共同第一作者。中国医学科学院病原生物学研究所王健伟教授和魏文胜教授为本文的共同通讯作者。北京大学蒋争凡教授和哈佛大学医学院窦植洵教授对本文有重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、传染病防治国家科技重大专项、中国医学科学院创新工程、北京市科委生命科学前沿创新培育项目、北京未来基因诊断高精尖创新中心等基金支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00800-3
参考文献
1. Zhou Z, Ren L, Zhang L, Zhong J, Xiao Y, Jia Z, Guo L, Yang J, Wang C, Jiang S, Yang D, Zhang G, Li H, Chen F, Xu Y, Chen M, Gao Z, Yang J, Dong J, Liu B, Zhang X, Wang W, He K, Jin Q, Li M, Wang J. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 cases. Cell Host & Microbe. 2020, June 27(10),1-8.
2. Lei X, Dong X, Ma R, Wang W, Xiao X, Tian Z, Wang C, Wang Y, Li L, Ren L, Guo F, Zhao Z, Zhou Z, Xiang Z, Wang J. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nature Communications. 2020, 11(1), 3810.
3. Wang W, Zhou Z, Xiao X, Tian Z, Dong X, Wang C, Li L, Ren L, Lei X, Xiang Z, Wang J. SARS-CoV-2 nsp12 attenuates type I interferon production by inhibiting IRF3 nuclear translocation. Cellular & Molecular Immunology. 2021, Feb 18, 945–953
