自2019年末首次发现新冠病毒（SARS-CoV-2）以来，病毒一直在不断发生突变，形成了包括德尔塔（Delta）和奥密克戎（Omicron）在内的一系列突变株。在这些变异株的基因组中，出现了许多可以影响病毒传播力或免疫逃逸力的功能性突变。近期研究发现，病毒S基因上的某些突变的发生与免疫压力相关，但对于新冠病毒进化的整体轨迹以及免疫压力对病毒进化的具体贡献仍不清楚。

　　7月14日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）李明锟团队与北京大学生物医学前沿创新中心、昌平实验室曹云龙团队合作，在《自然生态与进化》（Nature Ecology & Evolution）期刊上发表了题为Immune evasion and ACE2 binding affinity contribute to SARS-CoV-2 evolution 的研究论文。该研究分析了新冠病毒在进化过程中依赖的两种驱动力，即抗体免疫逃逸力和血管紧张素转化酶2（ACE2）结合亲和力，并揭示了这两种驱动力在新冠病毒不同变异株流行期间对病毒进化的贡献。

　　新冠病毒基因组抗原表位突变频率与免疫压力相关性  

　　该研究对2019年至2022年的600万条新冠病毒基因组进行了分析。研究发现，除了埃尔法（Alpha）和奥密克戎（Omicron）变异株出现带来的突变数目剧烈升高外，新冠病毒基因组进化速率基本保持稳定。然而，随着时间的推移，新增突变逐渐集中在受体结合区域（RBD），导致该区域的进化速率加快。同时，研究发现RBD区域的突变呈现出明显的株系特征，即有近似RBD序列的变异株倾向发生相同的突变，而这种特征在RBD以外的基因组区域未观察到。随后，研究使用了深度突变扫描技术（Deep Mutation Screening）数据来评估新冠病毒RBD区域不同突变的免疫逃逸力。分析发现，不同病毒株系发生的突变逃逸的抗体类型存在明显差异，并且不同抗原表位受到的抗体免疫压力与该区域内发生免疫逃逸的频率呈正相关。随着时间的推移，这种相关性不断增强（在BA.5变异株中的皮尔逊相关系数为0.8），这表明人群中由疫苗接种和自然感染引起的免疫压力可能是近期新冠病毒进化的主要驱动力。

　　此外，研究还发现在新冠病毒早期流行阶段（包括Omicron出现早期）发生的突变具有较高的ACE2结合亲和力，而后期发生的突变具有更高的免疫逃逸能力。研究随后通过多元线性回归对这两个因素的影响进行了量化分析，结果显示免疫逃逸能力和ACE2结合亲和力都与突变发生率显著相关，这表明ACE2结合亲和力和免疫逃逸力都影响了病毒的进化。在病毒流行的不同阶段，他们对病毒进化的贡献也不同。进一步分析还发现，免疫逃逸能力与突变发生的相关性更强，而ACE2结合亲和力与病毒在人群中的传播适应性（通过RoHo量化）更为相关。

　　综上所述，这项研究对2019年至2022年新冠病毒的进化轨迹进行了系统分析，发现免疫逃逸和ACE2结合亲和力是病毒进化的共同推动因素，而它们的相对作用大小取决于群体免疫背景的变化。这项研究加深了我们对新冠病毒进化规律的理解，为进一步预测病毒进化方向提供了基础，并为研究其它病毒的进化特征提供了新的思路和方法。

　　该研究得到了国家自然科学基金、中科院先导专项以及“一带一路”国际科学组织联盟联合研究合作专项的资助。

　　来源：中国科学院北京基因组研究所