2019 年7 月，魏文胜课题组以长文形式在Nature Biotechnology 杂志在线发表了题为“Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs”的研究论文，首次报道了名为LEAPER 的新型RNA 单碱基编辑技术。
近年来，以CRISPR/Cas9 为代表的基因组编辑技术在生物医学等诸多领域产生了深远的影响，但该技术目前存在的一系列问题使其在临床治疗应用中遭遇瓶颈。问题的根源之一在于当前的基因编辑体系依赖于外源编辑酶或效应蛋白的表达，从而造成 (1) 蛋白分子量过大使得通过病毒载体进行装载及人体内递送十分困难；(2) 由蛋白过表达引起的DNA/RNA 水平的脱靶效应；(3) 由外源蛋白表达引起的机体免疫反应及损伤；(4) 机体内的预存抗体使外源编辑酶或效应蛋白被中和从而导致基因编辑失败等。为解决上述问题，亟需建立新型基因编辑工具，特别是摆脱传统技术依赖于外源蛋白表达的桎梏。
ADAR (Adenosine deaminase acting on RNA) 是一类在人体内各组织中广泛表达的腺苷脱氨酶，能够催化RNA 分子中腺苷A →肌苷I（鸟苷G）的转换。相比DNA 编辑，RNA 编辑不需要对基因组序列进行永久性改变，这种可逆的、易于调控的编辑方式在安全性上可能更具优势。麻省理工学院张锋课题组曾报道，过表达Cas13-ADAR 融合蛋白及向导RNA 可以实现靶向目标RNA 的精准编辑(Science 2017 )，但是该方法无法解决外源蛋白表达造成的问题。魏文胜课题组在研究中首次发现，只需转入一条特殊设计的RNA (arRNA, ADAR-recruiting RNA)，就能够通过招募细胞内源的ADAR1 蛋白对靶向基因转录本上特定的腺苷产生高效精准的编辑，并不需要引入任何外源效应蛋白。ADAR1 基因敲除与回补实验和高通量测序分析表明，细胞内源的ADAR1 蛋白介导了这一过程。这种新型RNA 编辑技术被命名为LEAPER (Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing on RNA)。
深入研究表明LEAPER 具有广泛的适用性，能对RNA 分子上绝大多数的腺苷酸位点进行精准编辑。在人的原代细胞- 包括肺成纤维细胞、支气管上皮细胞及T 细胞中，LEAPER 的编辑效率最高可达80%，显示出该技术在疾病治疗中巨大的应用前景。在诸多应用尝试中，LEAPER 的高效、精准的特性得到充分验证。比如LEAPER 可以通过修复抑癌基因TP53 中的致病突变来恢复p53 突变体的转录调节功能。此外，在Hurler 综合征患者来源的原代细胞中，LEAPER 能够成功修复致病突变，并恢复细胞中的α-L- 艾杜糖醛酸酶的催化活性。
研究表明，DNA 单碱基编辑技术，包括胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器在RNA 或DNA 水平上产生了严重的脱靶现象 (Science 2019; Nature 2019)，引发人们对其安全性的担忧。利用RNA-Seq 技术在转录组水平对LEAPER 技术进行的评估， 没有观测到明显的脱靶现象，显示了新技术的高度特异性。另外，LEAPER 不影响内源ADAR 蛋白的正常功能，也不会激活细胞中的天然免疫反应，表明其是一类安全的基因编辑工具。
与RNAi 类似，LEAPER 充分利用了细胞中天然存在的机制：仅用一条RNA 就实现了精确高效的RNA 单碱基编辑，从而避免了任何由于表达外源效应蛋白而引起的各种潜在问题。这种新型的基因编辑技术在科学研究和疾病治疗中显示出可观的优势与潜能，同时也为发展基于细胞内源机制的基因编辑技术指明了方向。
