2020 年5 月,Cell 在线发表了北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)谢晓亮课题组与合作团队的文章。文章题为“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’B cells”,公布了其新型冠状病毒强效药研究的最新重要进展。
谢晓亮团队领衔多家合作单位,利用高通量单细胞测序技术,从新冠肺炎康复期患者血浆中成功筛选出多个高活性中和抗体。小鼠实验已证实了该中和抗体的治疗和预防功效。目前,临床实验正在积极推进中。
中和抗体由人体免疫系统产生,可以有效阻止病毒感染细胞。目前,动物实验已证明该团队的中和抗体有望成为治疗新冠肺炎强效药,同时也可提供短期预防。这是科学抗疫的一个重要阶段性成果。
北京大学谢晓亮团队与北京佑安医院、中国医学科学院医学实验动物研究所、军事医学研究院微生物流行病研究所、北京义翘神州科技股份有限公司、上海药明生物技术有限公司、北京丹序药业有限公司等单位联合攻关,其中,曹云龙、粟斌、郭向华、孙文洁、邓永强、鲍琳琳、朱秦毓为共同第一作者,秦川、秦成峰、金荣华、谢晓亮为共同通讯作者。该工作开始于2020 年1 月27 日,受到北京市委市政府和国家教育部、科技部的大力支持。
治疗新冠肺炎亟需强效药物。但目前已被证实有效的两种治疗方法中,小分子药物只是旧药新用,针对性不足,目前疗效有限; 血浆疗法虽成效显著,但由于血浆来源有限,不能广泛使用。
血浆疗法的有效成分是特异性强的中和抗体。抗体药物是一种大分子药物,已经成功应用于艾滋病、埃博拉、中东呼吸综合征等疾病,但以往开发耗时太长,需要几个月甚至几年;而利用高通量单细胞测序技术在康复期病人血液中寻找中和抗体,可以将寻找时间从年缩短到月,效率大幅提升。
北大谢晓亮团队利用其在单细胞基因组学的专长,联合佑安医院,从60 位康复期病人身上筛选出8558 种病毒蛋白结合抗体序列,成功找出14 株高活性的中和抗体。其中编号为BD-368-2 的抗体表现突出,在假病毒实验中的半抑制浓度(IC50)达到1.2 ng/mL (8pM);在军事医学研究院P3 实验室进行的真病毒实验中,IC50 达到15 ng/mL (100pM)。
中和抗体体内抗病毒实验已经证实,利用中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授团队的hACE2 转基因小鼠模型,感染SARS-Cov-2 后给予BD-368-2 的治疗使病毒载量下降~2400 倍。而注射BD-368-2 后可完全抑制小鼠的病毒感染,达到预防效果。
研究团队的结构生物学家苏晓东、肖俊宇及其课题组还利用冷冻电镜(Cryo EM)得到新冠病毒Spike 三聚体与中和抗体的高分辨率3.8Å 三维结构密度图。数据显示,抗原上的中和抗体表位与ACE2 的结合位点重合,从而揭示出中和作用的结构基础。另外谢晓亮团队还发现,利用抗体序列推算出的抗体与SARS 病毒中和抗体在结构上的相似性筛选新冠病毒中和抗体,可大幅提高筛选效率。